Die Straße wurde 1892 bis 1894 als Straßendurchbruch südlich der Großen Bockenheimer Gasse angelegt, um den Verkehrsfluss zwischen Opernplatz und Roßmarkt zu verbessern. Zu diesem Zweck kaufte der Magistrat 37 Gebäude, um sie abreißen zu lassen und Platz für den neuen Straßenzug zu machen. Die gründerzeitliche Bebauung wurde im Zweiten Weltkrieg weitgehend zerstört. Das heutige Straßenbild ist durch nüchterne Zweckbauten der Wiederaufbauzeit und der 1970er Jahre geprägt.

Die Goethestraße ist seit 1992 als Fahrradstraße ausgewiesen, jedoch auch für den Anliegerverkehr mit Kraftfahrzeugen freigegeben.